糖皮质激素对戊四氮致痫大鼠脑内一氧化氮合酶表达的影响

・１０・　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｖｏ１．７，Ｎｏ．１１　Ｎｏｖ．２００８　糖皮质激素对戊四氮致痫大鼠脑内　一氧化氮合酶表达的影响　高卉　戴冀斌　（１咸宁学院基础医学院湖北成宁４３７１００；　金延安　２武汉大学医学院　湖北　武汉４３００７２）　【摘要】　目的探讨糖皮质激素（ＧＣ）对致痫大鼠大脑皮质脑内一氧化氮合酶（ＮＯＳ）表达的影响。方法本实验用免　疫印迹技术和图像分析技术观察了经ＧＣ预处理后致痫大鼠行为学的改变与脑内ＮＯＳ表达的变化。结果　戊四氮组　大脑皮质内ＮＯＳ含量明显高于对照组，戊四氮＋ＧＣ组和ＧＣ组大脑皮质内ＮＯＳ含量明显低于对照组，二者均有显著　性差异（Ｐ＜０．０５）。结论【关键词】　癫痫糖皮质激素具有明显的抑制ＮＯＳ表达的作用和抗痫效应。　一氧化氮合酶免疫印迹技术大鼠　免疫抑制剂Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｅｏｉｄｓ　ｏｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　ｏｆ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｒａｔｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｐｅｎｔｙｉｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ．ｊＩ　Ｙｎａ—　ａｎ　ｒ，ＧＡＯ　Ｈｕｉ　，ＤＡＩＪｉ—ｂｉｎ　．１　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆＭｅｄｉｃａｌ，Ｘｉａｎｎｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＸｉａｎｎｉｎｇＨｕｂｅｉ４３７１００，Ｃｈｉｎａ；２　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆＭｅｄｉｃａｌ，Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒ－　ｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ　Ｈｕｂｅｉ　４３００７２，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔａｃｔｒ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｅｃｔ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ　ｏｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＮＯＳ）ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　ｏｆ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｒａｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｅｐｉｌｅｐｓｙ　ｗａｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＮＯＳ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＮＯＳ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　ｏｆ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｒａｔｓ　ｗａｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ　ｇｒｏｕｐ，ａｎｄ　ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＜Ｏ．０５）ｉｎ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ　ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＮＯＳ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　（Ｐ＜Ｏ．０５）ｃｏｕｌｄ　ｂｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｂｙ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｅｏｉｄｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ　ｈａｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｆ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘ—　ｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　ｏｆ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｒａｔｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｅｐｉｌｅｐｓｙ；Ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ；Ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ；Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇ　癫痫是一类反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢　×缓冲液Ⅱ（含０．１ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ—ＨＣ１　ｐＨ　６．０，０．２　ｍｏｌ／Ｌ二硫苏　神经系统功能失常的慢性疾病，是严重危害人类健康的常见病，　糖醇（ＤＴＹ），４％（Ｗ／Ｖ）十二烷基硫酸钠（ＳＤＳ），０．２％溴酚兰，　其发病机制错宗复杂。应用糖皮质激素（ＧＣ）和促肾上腺皮质激　２０％甘油）等体积混匀，沸水浴１０　ｍｉｎ，冷却后。取每组蛋白样　素（ＡＣＴＨ）作为抗痫药在国外已有多年的历史　ｌ２　Ｊ，而在国内则　品（６０　ｇ）上样。蛋白样品（６０１￣ｇ）采用１０％十二烷基磺酸钠聚　报道较少。本实验采用免疫印记免疫印迹（Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ）方法，　丙烯酰胺凝胶电泳（ＳＤＳ—ＰＡＧＥ）垂直电泳（ＭＶ～ＩＩ型双垂直板　研究免疫抑制剂ＧＣ对戊四氮致痫大鼠脑内一氧化氮合酶　式电泳槽）进行分离，然后转至硝酸纤维素膜上进行免疫反应。　（ＮＯＳ）表达的影响，旨在探讨免疫抑制剂的抗痫作用，以期为癫　５％脱脂奶粉３７￣Ｃ封闭２　ｈ，然后依次加入兔抗～氧化氮合成酶　痫发病机制和临床防治提供新的理论依据。　１材料与方法　（ＮＯＳ）抗体（１：２００，北京中山公司）３７￣Ｃ孵育２　ｈ，４￣Ｃ过夜，生　物素化的羊抗兔ＩｇＧ（１：２００，北京中山公司）３７℃孵育２　ｈ，链霉　采用成年健康雄性ＳＤ大鼠８只（华中科技大　亲和素一辣根过氧化物酶（ＳＡ／ＨＲＰ）（１：２００，北京中山公司）　学同济医学院实验动物中心提供），体质量１７０—２４０　ｇ，实验室　３７℃孵育２　ｈ，二氨基联苯胺（ＤＡＢ）显色。以上反应均在塑料袋　常规条件下喂养，随机分为４组：对照组（Ａ组）；戊四氮组（Ｂ　内进行，其间用ＰＢＳ充分洗涤。硝酸纤维素膜常温晾干后后进　组）；戊四氮＋ＧＣ组（Ｃ组）；ＧＣ组（Ｄ组）。　行半定量检测。　１．２模型制备Ａ组腹腔射生理盐水２　ｍｌ，Ｂ组腹腔注射戊四　１．５图像分析及统计处理ＮＯＳ活性统计用ｔ检验，电泳条带　氮４　ｍｇ／ｋｇ，Ｃ组腹腔注射地塞米松（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，Ｄｅｘ）５　ｍｇ／　用凝胶成像系统分析灰度值，运用ＳＰＳＳ　１　１．０统计学软件采用ｔ　３０　ｍｉｎ后再腹腔注射戊四氮４　ｍｇ／ｋｇ，Ｄ组腹腔注射地塞米松　检验进行统计学处理。　５　ｍｇ／ｋｇ。各组注药完毕后均观察动物行为学表现２　ｈ。　，１．１动物分组１．３行为学观察根据Ｄｉｅｈｌ等　的评估标准，将大鼠的癫痫　２结果　发作程度分为６级。０级：无行为学改变；Ｉ级：动物出现须动，　咀嚼；Ｈ级：动物出现头部抽搐；ｌｌＩ级动前肢或后肢节律性抽搐或　２．１行为学改变①Ａ组在注射生理盐水后无明显痫性发作；　②Ｂ组在注射戊四氮１　ｍｉｎ后，阵发性竖毛，胡须抖动，后全身强　ｎ，为癫痫发作Ⅳ一Ｖ　阵挛；１Ｖ级：四肢节律性抽搐；Ｖ级：全身强直性抽搐，并伴有甩尾　直性抽搐，并伴有甩尾翻滚，持续３～５　ｍｉ级；③ｃ组在注射完后，动物表现与Ａ组相似，无明显痫性发作；　翻滚。观察每组动物在注射不同试剂后的行为学表现并记录。　　大鼠注药２　ｈ后断头，迅速　④Ｄ组大鼠在注射地塞米松后大鼠呈抑制状态，无痫性发作。２　Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ法检测ＮＯＳ含量的结果结果提示：Ａ组大鼠　冰上取大脑皮质额、顶和颞叶，磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ）洗去血污，组　２．７５．２３　４－２．３２，Ｂ组的平均　织放入匀浆器内，加５倍体积预冷的缓冲液Ｉ［含０．１　ｍｏｌ／Ｌ　大脑皮质ＮＯＳ表达的平均灰度值为１１．４大脑皮质Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ的测定３　４－２．７８，Ｃ组的平均灰度值为１８２．１１　－２．４５９，Ｄ组　ＮａＣ１，０．０１　ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ—ＨＣ１　ｐＨ７．６，０．００１　ｍｏｌ／Ｌ乙二胺四乙酸　灰度值为２６９．８１．４８　－４２．３９，统计学检验得，Ｂ组与Ａ、Ｃ、Ｄ组　（ＥＤＴＡ）ｐＨ８．０，１００　ｇ／ｍｌ苯甲基磺酰氟（ＰＭＳＦ）］，冰内匀浆１０　的平均灰度值为１Ｆ组比较差异有显　ｍｉｎ，匀浆液４￣Ｃ　１２　０００　ｇ离心１０　ｍｉｎ，将上清液转移至一新的Ｅｐ　比较差异有显著性（Ｐ＜０．０５）；Ｃ组与Ａ、Ｅ、管，取５０　用ＢＣＡ法进行蛋白定量测定。将剩余的上清夜和２　著性（Ｐ＜０．０５）。结果见图１。　插床和实验医学毒志２００８年１１月　第７卷　第１１期　ａ　Ｈ　Ｌ　Ｕ　－１１・　现，用ＧＣ预处理后的大鼠再注射戊四氮癫痫发作程度比戊四氮　Ｉ＋——一　ｓ囝ａ　ｔ｜　。　｜ｌ　组轻，且发作时间明显缩短，说明ＧＣ有抑制痫样发作的作用。　Ｗｅｓｔｅｎ　ｂｌｒｏｔ结果中，用ＧＣ预处理的大鼠大脑皮层ＮＯＳ含量介　ＮＯＳ（Ｉ　７０ｋＤａ）———　埘　簿　薅辞　一　壤　一　｜０　｜岛峨獭　．．———一８３ｋＤａ　于对照组和戊四氮组之间，提示ＧＣ在一定程度上阻碍了ＮＯＳ的　图１各组大鼠大脑皮层ＮＯＳ的表达　产生，从而抑制了ＮＯＳ信号通路，最终明显减轻了癫痫发作程　度。腹腔注射ＧＣ组在注药之后，未发现有痫样发作。而且　Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ结果中，其ＮＯＳ量低于对照组。这些结果，使我们对　注：Ａ：对照组；Ｂ：戊四氮组；Ｃ：地塞米松＋戊四氮组；Ｄ：地塞米松组　３讨论　ＮＯ作为很多生理活动中细胞内及细胞间的信使，与许多神　ＧＣ的抗痫机制有了更深的认识，提示ＧＣ可能通过两条途径抑　经系统疾病的发生有关。研究发现在声、电，某些致痫剂，诱发惊　制癫痫的发生、发展，ＧＣ可抑制ＮＯＳ产生，并能阻止ＮＯＳ信号通　厥后，动物脑内各区ＮＯＳ明显升高　Ｊ。本实验中，我们观察到腹　路，从而抑制癫痫的发生，发展。ＧＣ可能在防治癫痫发生和复发　腔注射戊四氮后大鼠出现明显的癫痫发作行为，Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ的　中具有一定作用。　结果显示，戊四氮组的ＮＯＳ量明显高于对照组，提示ＮＯＳ信号通　进一步研究糖皮质激素抑制癫痫的作用机制，不仅有利于在　路也参与了戊四氮的致痫过程。Ｄｅ　Ｓａｒｒｏ等　研究表明ＮＯ参　受体、信使、基因水平上揭示癫痫发病机制，而且将推动非镇静类　与Ｎ一甲基一Ｄ一门冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体引起的神经元兴奋，ＮＯ　抗癫痫药物的开发。　致痫机制可能与致痫剂使ＮＭＤＡ及非ＮＭＤＡ受体兴奋，引起脑　参考文献　内ｃａ　浓度升高有关，钙离子一钙调蛋白（Ｃａ２　一ＣＡＭ）复合物　［１］Ｈｏｌｍｅｓ　ＧＬ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｎｏｎ—ｓｅｘ　ｈｏｒｍｏｎｅｓ　ｏｎ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ，ｓｅｉ—　形成增多，大量激活ＮＯＳ，使ＮＯ合成增多，后者通过可溶性鸟苷　ｚｕｒｅｓ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ［Ｊ１．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９１，３２（ｓｕｐｐｌ　酸环化酶（ｓＧＣ）信号转导激活ｃＡＤＰ核糖化酶引起胞内Ｃａ２　释　６）：Ｓ１１一Ｓ１８．　放，ｃａ“升高即可以引起细胞的去极化产生异常放电，导致癫痫　［２　ｌ　Ｓｎｅａｄ　ＤＣ，Ｂｅｎｔｏｎ　ＪＷ，Ｍｙｅｒｓ　ＧＬ．ＡＣＴＨ　ａｎｄ　ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｉｎ　ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ　的产生与传播；另一方面，胞内ｃａ“可大量增加谷氨酸的释放，　ｓｅｉｚｕｒｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９８３，３３（８）：９６６—９７０．　从而加剧癫痫发作的恶性循环。　［３］Ｄｉｅｈｌ　ＧＲ，Ｓｍｉａｌｏｗｓｋｉ　Ａ，Ｇｏｔｗｏ　Ｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｅｓｒｉｓｔｅｎｃｅ　ｏｆ　ｋｉｎｄｌｅｄ　ｓｅｉｚｕｒｅｓ　ａｆｔｅｒ　ｒｅｐｅａｔｅｄ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｅｎｔｙｌｅｎｔｅｔｒａｚｏｌ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ａｎｄ　地塞米松是人工合成的糖皮质激素，腹腔注射吸收后，几乎　ｇｕｉｎｅｕ　ｐｉｇｓ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９８４，２５（４）：５０６－５１０．　不与血浆蛋白质结合，因而在脑中浓度很高，人脑后主要与皮质　［４］　Ｆａｒａｄｊｉ　Ｈ，Ｒｏｕｓｓｅｔ　Ｃ，ＤｅｂｉＵｙ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｓｌｅｅｐ　ｎａｄ　ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ　ｋｅｙ　ｏｒｌｅ　醇受体结合而发生类似皮质醇的作用。海马和大脑皮质中的皮　ｆｏｒ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２０００，４１（７）：７９４—８０１．　质醇受体含量很高，这些受体可分为细胞膜受体和细胞内受体两　［５］Ｄｅ　Ｓａｒｒｏ　ＧＢ，Ｄｏｎａｔｏ　Ｄｉ　Ｐａｏｌａ　Ｅ，Ｄｅ　Ｓａｒｒｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆｎｉｔｒｉｃ　ＯＸ—　ｉｄｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｂｉｎｏａｃｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｓｅｉｚｕｒｅｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　类。地塞米松通过膜受体的配基门控离子通道受体的作用，可在　数秒内发生；通过Ｇ蛋白偶联的第二信使系统作用可在数分钟　ｄｅｅｐ　ｐｒｅｐｉｆｏｒｍ　ｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．Ｆｕｎｄａｍ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１，５（６）：５０３　—５１１．　内发生；而通过胞内受体介导的转录过程则需数小时或数天方能　［６］　张贤甫，邱学才．神经活性甾体激素的快速中枢效应［Ｊ］．生理科　发生　Ｊ。本实验是药物作用２　ｈ后取材，所以可以推测，在本实　学进展，１９９５，３９（２）：１６３—１６５．　验中糖皮质激素可能通过前两种机制发挥作用。本实验结果发　（收稿日期：２００８—０８—１２）　（上接第９页）　另外，高尿酸血症除了药物治疗外，在饮食方面也应注意减　酸增高后可导致尿酸盐沉积，损害动脉血管，引起动脉硬化，并可　少或禁食富有嘌呤和蛋白质的食物，如动物肝、肾、豆类及禁酒　促进炎症和血栓的形成，造成肾损伤，导致高血压恶化，还可增加　等，尤其是肉汤和火锅汤料应绝对禁止食用，从而使血尿酸浓度　其冠心病的发病率　Ｊ。　下降　。临床上也常使用碳酸氢钠碱化尿液、使患者尿液ｐＨ值　本研究选择了９０例老年高血压合并高尿酸血症的患者，观　保持在６．０～７．０之间，防止尿路结石的形成，最终达到防止痛风　察氯沙坦对高血压伴高尿酸血症患者的降压和降尿酸作用，结果　和尿酸性肾病的效果。　表明氯沙坦在降低高血压合并高尿酸血症患者血压的同时，还具　参考文献　有降低血尿酸水平的作用，无明显不良反应。杨新滨　研究也　［１］中国高血压防治指南（试行本）［Ｊ］．高血压杂志，２００Ｏ，８（１）：９４—１０２．　表明，每天口服１次氯沙坦５０～１００　ｍｇ，在有效降低血压的同时，　［２］邓利芝，万新红，冯欣蘅，等．氯沙坦与吲达帕胺对老年高血压血尿酸　可降低血尿酸。氯沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ＡＲＢ），基　及　一微球蛋白的影响［Ｊ］．中国综合临床，２００５，２７（１）：４０－４２．　础研究发现ＡＲＢ通过抑制血管紧张素Ⅱ的Ｉ型（ＡＴ１）受体激活　［３］　毛绍芬，李玉东，冯文化．高血压患者血尿酸水平的变化及临床意　义［Ｊ］．中国医师杂志，２００２，７（１１）：１２６３—１２６４．　ＡＴ２受体起作用。血管紧张素Ⅱ的Ⅱ型（ＡＴ２）受体激活后可以　［４］徐云飞．２０６例并发高尿酸血症的原发性高血压患者４年观察［Ｊ］．　通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张　中国基层医药，２００４，１１（７）：８７４．　剂一氧化氮（ＮＯ）的生成，使外周血管扩张，阻力降低，产生降压　［５］　马洪山，刘艳春，张晓明．缬沙坦治疗高血压患者伴血尿酸增高４ｏ　作用。氯沙坦除具有阻断血管紧张素Ⅱ受体作用外，还可通过直　例临床观察［Ｊ］．中国药物与临床，２００３，３（３）：２６５—２６６・　［６］　杨新滨．氯沙坦与缬沙坦对老年高血压患者血尿酸及尿Ａ１２微球　接抑制近曲小管对尿酸盐的重吸收起作用，参与阴离子交换途径　蛋白的影响［Ｊ］．中国医药导报，２００８，５（１７）：８０—８１．　干扰尿酸盐的转运，以促进尿酸排泄，使血清尿酸水平降低。且　［７］　曾珊．老年高尿酸血症及痛风的营养治疗［Ｊ］．实用老年医学，　认为氯沙坦的促尿酸排泄作用可减少与噻嗪类利尿剂合用时其　２００５，２０（６）：２９０—２９２．　升高血尿酸的不良反应。　（收稿日期：２００８—０７—２２）