马来酸桂哌齐特的合成工艺改进

食品与药品　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　２０１２年第１４卷第０１期　３５　马来酸桂哌齐特的合成工艺改进　刘文涛　，郑德强　，李帅　，邢贞琦　（１．山东省生物药物研究院，山东济南２５０１０１　２．山东博士伦福瑞达制药有限公司，山东济南２５０１０１）　摘要：目的改进马来酸桂哌齐特的合成工艺。方法简便，成本较低，适于工业化生产。　关键词：马来酸桂哌齐特；合成；血管扩张药　中图分类号：Ｒ９７２．４　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７２．９７９Ｘ（２０１２）０１—００３５－０３　以氯乙酰氯、四氢吡咯和无水哌嗪为原料，经酰胺化、Ⅳ＿烷基化、　酰胺化３步反应制得桂哌齐特游离碱，然后与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。结果总收率为３７．３％。结论本工艺操作　Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　Ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　Ｍａｌｅａｔｅ　ＬＩｕ　Ｗｅｎ．ｔａｏ　，ＺＨＥＮＧ　Ｄｅ．ｑｉａｎｇ　，ＬＩ　Ｓｈｕａｉ　，ＸＩＮＧ　Ｚｈｅｎ．ｑｉ　（１．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ｏｆＳｈａｎｄｏｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｊｉｎａｎ　２５０　１　０　１，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｓｈａｎｄｏｎｇ　Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ　Ｆｒｅｄａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊｉｎａｎ　２５０１０１，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｍａｌｅａｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙ１　ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ　ａｎｄ　ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｗａｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｖｉａ　３　ｃｈａｉｎ　ｓｔｅｐｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ａｍｉｄａｔｉｏｎ，Ｎ－ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｍｉｄａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｎ　ｔｈｅ　ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｗｉｔｈ　ｍａｌｅａｔｅ　ｙｉｅｌｄｅｄ　ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｍａｌｅａｔｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｍａｌｅａｔｅ　ｗａｓ　３７．３％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｍａｌｅａｔｅ　ｃａｎ　ｂｅ　ｓｉｍｐｌｅ．　ｅａｓｉｌｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．ｃｏｓｔ—ｓａｖｉｎｇ　ａｎｄ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｍａｌｅａｔｅ．　Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ：ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｍａｌｅａｔｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ　马来酸桂哌齐特（ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ　ｍａｌｅａｔｅ，１），化学　纳为两类：一类　。　以四氢吡咯和氯乙酰氯酰胺化后　名为（Ｅ）．１｛４一（３’，４’，５’．三甲氧基肉桂酰基）］．１．哌　与无水哌嗪Ⅳ．烷基化得到关键中间体１．哌嗪乙酰氧基　嗪｝乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，结构式见图１。它是　吡咯啶（３），以３，４，５．三甲氧基肉桂酸为起始原料酰　由法国Ｓａｎｏｆｉ．Ａｖｅｎｔｉｓ公司开发，１９７４年在法国首次上　氯化制得关键中间体３，４，５．三甲氧基肉桂酰氯（４），　市的一种哌嗪类钙离子拮抗剂，２００２年在中国上市，　然后３与４酰胺化制得桂哌齐特游离碱（５），与马来　商品名为克林澳，主要用于治疗脑血管疾病［１］如脑动　酸成盐制得目标化合物１。见图２。　脉硬化等，心血管疾病［２　如冠心病、心绞痛等，眼底　血管病　以及外周血管疾病［４１等。　另一类　以３，４，５．三甲氧基肉桂酸为起始原料，与　氯化亚砜酰氯化，然后与无水哌嗪酰胺化制备关键中　间体４．（３，４，５．三甲氧基肉桂酰基）一哌嗪（６），再与氯　Ｈ　乙酰基吡咯啶（２）Ｎ－烷基化得５，最后与马来酸成盐　Ｏ　＃．ＣＯＯＨ　．　Ｈ３Ｃ　Ｈ　ｊｌ　制得目标化合物１。见图３。　￣ＣＯＯＨ　我们研究了第一类方法＿６】，并在其基础上改进了　１　工艺。以四氢吡咯、氯乙酰氯和无水哌嗪为起始原　料，经酰胺化、Ⅳ．烷基化、酰胺化３步反应制得５，然　后与马来酸成盐得到１。　图１马来酸桂哌齐特的结构式　１合成路线的选择　综合文献报道，将马来酸桂哌齐特的合成方法归　２材料　收稿日期：２０１１－０６．２２　作者简介：刘文涛（１９７９一），男，山东郓城人，工程师，研究方向为药物合成Ｅ．ｍａｉｌ：ｌｉｕｗｅｎｔａｏｂｏｙ７９＠１６３．ｃｏｍ　＿３６　食品与药品　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　２０１２年第ｌ４卷第０１期　Ｎ几Ｎ　Ｏ　Ｃ…ｃ　Ｏ。－．　ｃＮ　．ＨＮ／＼Ｎ＿／　Ｕ　ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ　：　。　Ｈ３ＣＯ　Ｈ３Ｃ　Ｏ　。∞４　Ｏ．Ｉ　ｌ’　垦一。Ｈ：３　ＣＯ＿Ｎ￣　Ｎ　｛　一　；　－　ＨＮｋ／ＮＨ　３Ｈｃ　３ＣＯ￣Ｏ　Ｃ…ｃ－　。　一Ｃ　ｌ　｛　２．１药品与试剂　垦一。；　反应液依次用水、饱￥１：ＩＮａＣ１洗涤，干燥，浓缩滤液，　四氢吡咯（青州奥星化工，分析纯）；氯乙酰氯　回收二氯甲烷，残留物室温放置固化得２（１５５　ｇ，收　（淄博临淄双鸿化工，分析纯）；无水哌嗪（青岛三　率７０．３％），ｍｐ　４３４４５℃，ＨＰＬＣ法检查纯度９８％　盛化工，化学纯）；３，４，５．三甲氧基肉桂酸（青州奥　星化工，化学纯）；氯化亚砜（山东凯盛生物化工，　（文献［６］：收率８０％，ｍｐ　４０￣４６℃）。　３．２化合物３的合成　化学纯）；马来酸（国药集团化学试剂公司，分析　纯）；其它试剂均为国产分析纯。　２．２仪器　向２　Ｌ四口反应瓶中依次加入无水哌嗪（３４５　ｇ，　４　ｍｏ１）和无水乙醇（９００　ｍＬ），搅拌溶解后，加入　无水碳酸钾（１９３　ｇ，１．４　ｍｏ１），缓慢滴加氯乙酰基　　ｍｏ１）的乙醇（２００　ｍＬ）溶液，滴　熔点仪（Ｂｕｃｈｕ　Ｂ．５４５，温度计未校正）；核磁　吡咯啶（１４７　ｇ，１共振波谱仪（Ｖａｒｉａｎ　ＩＮＯＶＡ一３００，内标ＴＭＳ）；高效　毕后室温反应２　ｈ，抽滤，浓缩滤液，得油状物，加　液相色谱仪（Ｗａｔｅｒｓ　６００Ｅ）。　入丙酮（３００　ｍＬ），冷却搅拌，析出过量哌嗪，抽　３实验部分　３．１化合物２的合成　滤，减压蒸干滤液，得淡黄色油状物，室温固化，得　３（１６０　ｇ，收率８１％），ｍｐ　７４￣７６℃。　（文献［６］：　向２　Ｌ四口反应瓶中依次加入氯乙酰氯（１　３０　收率８９％，ｍｐ　７４￣７８℃）。　ｍＬ，１．６５　ｔｏｏ１）、二氯甲烷（８００ｍＬ），搅拌均匀，　降温至０℃，搅拌下缓慢滴加四氢吡咯（１２５　ｍＬ，　３．３化合物４的合成　向２　Ｌ四口反应瓶中依次加入３，４，５．三甲氧基肉桂　　ｔｏｏ１）和二氯甲烷（１　３００　ｍＬ），搅拌　１．５　ｍｏ１）、三乙胺（２１５　ｍＬ，１．６５　ｍｏ１）的二氯甲烷　酸（２３８　ｇ，１（１００　ｍＬ）溶液，滴加过程中控制温度不超过０℃，　溶解，滴加氯化亚砜（１１０　ｍＬ，１．５　ｍｏ１），滴毕，　滴加完成后保温反应０．５　ｈ，升至回流继续搅拌２　ｈ，　室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，加入６０￣９０℃石油　食品与药品　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　２０１２年第１４卷第０ｌ期　３７　醚（２　Ｌ），机械搅拌，析出固体，抽滤，得黄绿色　４结果与讨论　固体粉末４（２４１．４　ｇ，收率９４．０％）（文献【６】：收率　９７％）。　制备２时，使用缚酸剂三乙胺，减少四氢吡咯用　量，革除了四氢吡咯的回收处理过程，简化了实验操　作，降低了生产成本。　酰胺化的反应过程中，如２和５的制备，采用将碱　３．４化合物５的合成　向３　Ｌ四口反应瓶中依次加入４（２０５　ｇ，０．８　ｍｏ１）　和二氯甲烷（１．５　Ｌ），搅拌溶解，降温至０℃，滴加　性起始料液滴加到酸性起始料液中的加料顺序，可有　３（１５７．６　ｇ，０．８　ｍｏ１）、三乙胺（１２５　ｍＬ，１　ｍｏ１）的　效地避免副反应的发生，提高目标物纯度，有利于目　二氯甲烷（３００　ｍＬ）溶液，滴加过程中控制温度不　标物固化。　超过０℃，滴毕反应０．５　ｈ，回流搅拌反应２　ｈ，反应液　与哌嗪Ⅳ．烷基化反应中，无需回流反应，室温２　ｈ　用５％盐酸溶液提取３次，合并水层，用４０％ＮａＯＨ溶　后原料即反应完毕。另采用水蒸汽蒸馏除去过量哌　液调ｐＨ值ｌ２。再用二氯甲烷提取，依次用水、饱和　嗪嘲，操作中极易发生冷凝管堵塞现象，导致危险生　ＮａＣ１溶液洗涤，干燥，浓缩得油状物，加乙酸乙酯加　产，我们采用加入丙酮方法使过量哌嗪析出，操作简　热溶解，放冷析晶，过滤，得类白色结晶５（２５０　ｇ，收　便，更易于工业化生产。　率７５％），ｍｐ　１３６～１３８℃（文献［６］：收率７８％，　ｍｐ　ｌ３５～１３８℃）。　本方法工艺条件温和，操作简单，以四氢吡咯　计，反应总收率达到３７－３％，原料成本较低，便于工　业化生产。　３．５目标化合物１的合成　向３　Ｌ四口反应瓶中依次加入５（２５０　ｇ，０．６　ｍｏ１）　和无水乙醇（１．７５　Ｌ），稍加热溶解，滴加马来　参考文献　酸（８４　ｇ，０．７２　ｍｏ１）的无水乙醇（３８０　ｍＬ）溶　［１］赵迎春，刘晋平，俞丽凝，等．克林澳治疗脑梗死６３例疗效观　察［Ｊ］．中华临床医学研究杂志，２００３，８（７２）：１１９２８．１１９３２．　液，滴毕，室温搅拌，析出白色固体，抽滤，无　水乙醇重结晶，真空干燥得白色晶体１（３００　ｇ，　收率９４％），ｍｐ１７２￣１７３℃（文献［６］：收率９０％，　ｍｐ１　７　１～１　７３℃）。产物１　Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　）　【２】方金瑞，马丽雅．马来酸桂哌齐特注射液治疗糖尿病合并心绞　痛的临床观察　．中国医院药学杂志，２００４，２４（１２）：７６０－７６１．　【３】钟捷，樊映川，林伟．马来酸桂哌齐特改善巩膜扣带术后眼血　供的初步研究［Ｊ］．四川医学，２００４，２５（１）：６３—６４．　４］井爱芬，尹逊莲．马来酸桂哌齐特注射液治疗糖尿病周围血管　［１．８８２（２Ｈ，ｍ，吡咯烷－ＣＨ２．），２．００３（２Ｈ，ｍ，吡咯　［烷一ＣＨ２－），３．３９２（４Ｈ，ｍ，哌嗪－Ｎ（ＣＨ２）２），３．４６５（４Ｈ，ＩＴＩ，　哌嗪一ＣＯＮ（ＣＨ　２）２），３．８３　３（２Ｈ，Ｓ，一ＣＨ　２ＣＯ一），　３．８７６（３Ｈ，ｓ，一ＯＣＨ３），３．８９４（６Ｈ，Ｓ，２×一ＯＣＨ３），４．０２２　神经病变７Ｏ例［Ｊ］．中国民间疗法，２００４，１２（３）：５３．５４．　［５］Ｆａｕｒａｎ　Ｃ　Ｒａｙｎａｕｄ　Ｇ　Ｍ，Ｐｏｕｒｒｉａｓ　Ｂ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　１一（３，４，５一ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙ　ｃｉｎｎａｍｏｙ１）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅｉｒ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：ＵＳ　３６３４４１　１［ＰＩ　１９９７．　［６高建华．马来酸桂哌齐特合成方法：ＣＮ　６］２００４１０００９８２６．０【Ｐ］．２００４．　（４Ｈ，宽Ｓ，吡咯烷．ＣＯＮ（ＣＨ２）２），６．３００（２Ｈ，Ｓ，马来　酸２×．ＣＨ＝），６．７４５（１Ｈ，ｄ　一ＣＯＣＨ＝，Ｊ＝ｌ５．２Ｈｚ），　６．７　５７（２Ｈ，Ｓ，ＡｒＨ），７．６１　２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＣＨ＝，　［７］李洪伟，林栋，范传文，等．一种桂哌齐特的合成方法：ＣＮ　２００８１０１４０３５８．９【Ｐ］．２００８．　Ｊ＝１５．２Ｈｚ），９．２７７（２Ｈ，宽Ｓ，马来酸２×一ＣＯＯＨ）。