灌胃给药广藿香酮在小鼠体内的药代动力学研究

灌胃给药广藿香酮在小鼠体内的药代动力学研究

本节探讨灌胃给予小鼠高中低三个剂量的广藿香酮的体内药代动力学过程，采用

DAS2.1.1药物代谢动力学软件中的智能化分析计算主要药代动力学参数。

1.实验材料

1.1试验对象

SPF级健康的昆明种（KM)小鼠，体重为20?22g,磁性各半，随机分组。由广

州中医药大学实验动物中心提供，实验动物合格证号：粤检证字20()11A004号，清洁

级实验环境设施合格证号：，检证字20011C017号。

2.溶液配制

2.1广箱香酮灌胃药液的制^!^

粘密称取广藿香酮200 mg,加P[‘:(;-40氢化蔑麻油1800 mg，丨丨Kk理盐水加热溶

解，转移至25 mL容量瓶小，加入0.9%的化理故水定界^^1]度，摇勾，即得8mg/niL

的广按番酮溶液，作为灌ri给药的药物。

2.2广范許酮标准品溶液的紀制

精密称取广游否酮标准二 0.1 g, n 100 mL界丨丨I：瓶中，加乙脑济解并定括刻度，

摇匀，即得广溝吞酮对照品洛液（1 mg/mL), 'ft4°C冰筘保存，临叩前取出，放辑丨'4(

温后取用。

分别精密吸取上述溶液0.01 mL.0.05 mL、0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL、0.4 mL、0.5mL、

1 mL及2mL至50inL容量瓶中，加乙腈定容至刻度，摇勻，制成不同浓度的广藿香酮

标准品溶液（0.2、1.0, 2.0、4.0、6.0、8.0、1.0、20.0、40.0 ^g/mL)。

3.药动学实验及结果

3.1标准曲线建立

于小鼠灌胃给予高低剂量广藿香酮I试验前，按“第三章“方法学验证”项下的“2.标

准曲线的建立”方法建立标准曲线，回归方程结果见表4-6。

3.2灌胃给药试验

取SPF级昆明种（KM)小鼠180只，体重为20?22g，雌雄各半，随机分为高

低剂量组，每个剂量组小鼠再按拟定取血时间点随机分组（每个时间组6只小騎，分

别对应一个时间点）,实验前禁食12h，不禁水。按单剂量80 mg/kg(高剂量)和40 mg/kg

(低剂量）分别灌胃给予小鼠广藿香酮溶液，高剂量于给药后2，5，10，15，20，25，

30, 35，40, 60，90, 120，150，180，240 min从每只小鼠的眼眶内静脉采血约0.5mL，

中剂量于给药后 2, 5，10，15, 20，25，30，35，40，60，90, 120, 150，180 min

从每只小鼠的眼眶内静脉采血约0.5mL，将血样置于肝素钠处理的2 mL离心管中立

即于2000 rmp离心10 min，分离取出血装，备用。临用取给药后小鼠血衆100 ^iL，

按“3.2空白血衆供试液的制备”项下方法制备得含药血装供试液。

3.3血药浓度测定

分别吸取广藿香酮含药血衆20^;L,注入液相色谱仪，按“1.4”项下色谱条件测

定峰面积。按“3.1”项下方法制备的标准曲线计算出血药浓度。高剂量、中剂量和低

剂量的不同时问的血药浓度结果，见表4-7，表4-8。血药浓度的时态曲线见图4-3。

3.4隔室模型法估算药动学参数

釆用DAS2.1.1药动力学软件中的智能化分析计算，灌胃给药广藿香酮在小鼠体

内符合二室开放模型，有关药动学参数见表4-9。

3.5小结与讨论

3.5.1AUC、Cmax与给药剂量成正比

实验结果可见，高、低剂量组的峰浓度Cmax (^g/L)分别29339. 0、13666.3,

提示峰浓度与给药剂量基本成正比；血药浓度-时间曲线下面积AUC(O-oo)分别为

1743889.4、825745.4,比列接近2:1，呈线性关系。由此可见峰浓度Cmax和血药浓度

-曲线下面积AUC与给药剂量均成正比，基本符合Dose proportionality，即符合线

性剂量关系。

3.5.2广藿香酮在小鼠体内过程属于快速处置过程

实验结果可见，髙、低剂量组的消除半衰期tl/2分别为53.306、51.963 min，平

均驻留时间MRT(O-oo)分别为74.705、71.097 min,血药浓度迅速下降，在180 min时

广蟹香酮的血药浓度已降至Cmax的10%以下，高、低剂量组分别在240rnin、180 min

后已监测不到广藿香酮的血药浓度。实验结果提示，广藿香酮在小鼠体内过程属于快

速处置过程。

3. 5. 3广藿香酮口服吸收迅速

广疆香酮口服达峰时间较短，高、低剂量组Tmax均为25 min，实验结果提示广

酮口服吸收快，起效迅速。

1.实验方法

生物利用度（bioavailability，F)是指药物被机体吸收进入体循环的相对量

和速率，是评价药品质量的重要标准。用非血管途径给药（如口服，po.)的药-

时曲线下的面积（area under concentration-time curve，AUC)与该药参比制剂如

静注（i.v.)给药后的比值，以吸收百分率表示。

计算公式为：

F %=(AUCora|XDosei.v.)/(AUCi.v.xDoseoral)>:100%，

AUCoral ：灌胃给药后的曲线下面积

AUCi.v：注射给药后的曲线下面积

Doseoral ：灌胃给药剂量

Dosei.v.：注射给药的剂量。

2.实验结果

两个灌胃剂量与注射给药剂量相对应的生物利用度如表4-10所示，平均的生物利

用度为84.9%,绝对生物利用度以口服和注射40 mg/kg计为76.67%。

3.小结与讨论

广藿香酮在小鼠体内的平均绝对生物利用度为84.9%，但由在相同给药剂量下换

算得到的生物利用度最为准确，故选择口服40mg/kg与静脉注射40mg/kg所得AUC

计算得到的参数作为广藿香酮在小鼠体内的绝对生物利用度，即76.67%。实验结果提

示广_香酮在小鼠体内的口服度吸收较为理想。而在10 mg/kg的静脉注射计量中，绝

对生物利用度达到114.98%和108.89%，超出了 100%,可能是由于小鼠生物体个体差

异较大，以及小剂量在操作过程中误差太大所致。